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Verbesserung der Patientenversorgung durch Innovation und Qualität

19. Bad Orber Gespräche über kontroverse Themen im Gesundheitswesen

Series:

Edited By Eberhard Wille

Dieser Band der Bad Orber Gespräche 2014 enthält die erweiterten Referate eines interdisziplinären Workshops zum Thema «Verbesserung der Patientenversorgung durch Innovation und Qualität». Vertreter des Deutschen Bundestages, des Gemeinsamen Bundesausschusses, des GKV-Spitzenverbandes, der Krankenkassen, der Universitätskliniken, der pharmazeutischen Industrie und der Wissenschaft erörtern Probleme der Qualitätsorientierung und der Innovationsanreize in der Gesundheitsversorgung sowie Effekte der jüngsten Reformen im Arzneimittelbereich.
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Chancen und Grenzen der stratifizierenden Therapie

Petra A. Thürmann

Chancen und Grenzen der stratifizierenden Therapie

Individualisierte, personalisierte und stratifizierende Medizin

Der Gebrauch des Begriffs von der personalisierten, individualisierten oder stratifizierten Medizin ist in den letzten zehn Jahren exponentiell angestiegen. Geht man in die US amerikanische online Bibliothek (PubMed; http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed), die von Ärzten und Naturwissenschaftlern am häufigsten verwendete Datenbank zur Recherche von Publikationen, so werden unter den Schlagwörtern „individualized medicine“ oder „personalized medicine“ im Jahre 2000 nur 109 bzw. 124 Publikationen angezeigt, im Februar 2015 waren es 11.786 bzw. 18.048 Artikel, die mit diesen Schlagwörtern angezeigt werden. Der Versuch einer Definition erscheint lohnenswert.

Unter dem Gesichtspunkt der Publikationen kommt man der Begrifflichkeit am nächsten, wenn man davon ausgeht, dass es sich hierbei um eine auf die individuellen biologischen Merkmale eines Patienten maßgeschneiderte Medizin handelt1 (vgl. Leopoldina 2014, S. 16). Man könnte natürlich auch darunter verstehen, dass die Therapie auf die individuellen Bedürfnisse eines Patienten zugeschnitten wird, was durchaus etwas ganz anderes sein kann (vgl. Hüsing B. 2008, S. 39). Bislang wurde in der Medizin gerade bei den häufig vorkommenden Volkskrankheiten wenig differenziert, viele Medikamente stehen in der ersten Reihe zur Behandlung eines hohen Blutdrucks (vgl. Deutsche Hochdruckliga, 2008), alle Statine sind zur Senkung eines zu hohen Cholesterinwertes geeignet (vgl. Bundesärztekammer, 2014) und bei den oralen Antidiabetika ist zwar recht klar, dass Metformin präferiert werden sollte, aber additiv und danach kommen eine ganze Reihe verschiedenster Pharmaka infrage (vgl. Bundesärztekammer, 2013). Entsprechend den aktuellen Leitlinien wird mit einer der vorgeschlagenen Substanzen oder Substanzklassen begonnen, und je nach Verträglichkeit und Ansprechen wird weiter „probiert“, wie der individuelle Patient reagiert. Eine vorhe ← 55 | 56 rige, individuelle Abschätzung zur Wirksamkeit und Verträglichkeit gab es bislang kaum, was angesichts des multifaktoriellen Ursprungs dieser Erkrankungen nicht verwundert. Tatsächlich versteht man aktuell unter individualisierter (i.d. Regel synonym gebraucht zu personalisierter) Medizin meist eine solche Therapie, die auf genetische oder andere sogenannte Biomarker2 abgestimmt sind. Diese ist jedoch nicht auf einen individuellen Patienten zugeschnitten, sondern auf die Merkmale einer Gruppe von Patienten, die alle dasselbe Merkmal aufweisen und sollte daher korrekterweise stratifizierte Therapie genannt werden (vgl. Hüsing, B. 2008, S. 71; Leopoldina 2014, S. 106).

Ausgewählte Vor- und Nachteile der stratifizierenden Therapie

An zwei Beispielen soll kurz erläutert werden, was stratifizierte Medizin unter Umständen bedeuten kann. Der Wirkstoff Abacavir (vgl. ViiV Healthcare GmbH, 2014) wird bei Patienten mit HIV eingesetzt, ruft jedoch bei 2–9 % der Patienten, meist innerhalb der ersten sechs Therapiewochen, schwere allergische Nebenwirkungen hervor. In den biologischen Proben der teilnehmenden Patienten aus klinischen Studien wurde eine sogenannte genomweite Assoziierungs-Studie (GWAS) durchgeführt und dabei festgestellt, dass ein bestimmtes Oberflächenmerkmal im Immunsystem (HLA-B* 5701) der beste Prädiktor für das Auftreten dieser Nebenwirkung ist. In zwei prospektiven, randomisierten, kontrollierten Studien wurde der Nutzen der Testung auf das o. g. Merkmal überprüft und es fand sich ein signifikanter Unterschied, d. h. die Mehrzahl der Patienten, die eine schwere Nebenwirkung erleiden würden, können durch diesen Test identifiziert werden. Somit ist die Durchführung dieses Testes verpflichtend in der Fachinformation für dieses Medikament aufgeführt, bei Nachweis der HLA-B* 5701 Variante sollte ein anderes Medikament gewählt werden (vgl. ViiV Healthcare GmbH, 2014).

Im eher positiven Sinne, nämlich in Bezug auf das Ansprechen einer Therapie, sei das Medikament Vemurafenib erwähnt. Dieses wird eingesetzt bei Patienten mit Melanom (schwarzer Hautkrebs), wobei die entarteten Zellen (und nicht die Patienten) eine besondere Mutation aufweisen (vgl. Roche Pharma AG, 2014). ← 56 | 57 Das Medikament Vemurafenib greift diese Zellen besonders effektiv an und wurde für also nur für die Patienten entwickelt, deren Tumor diese Mutation auch tatsächlich aufweist. Konsequenterweise wurden schon in die zulassungsrelevanten klinischen Studien nur die Patienten eingeschlossen, für deren Melanom genau diese Mutation nachgewiesen werden konnte, also nach diesem Merkmal stratifiziert. Die Studienergebnisse waren überzeugend, was auch vom G-BA anerkannt (Hinweis für einen beträchtlichen Zusatznutzen; GBA Beschluss vom 6.9.2012 https://www.g-ba.de/downloads/39–261-1560/2012–09-06_AM-RL-XII_Vemurafenib_BAnz.pdf) und 2014 bestätigt wurde (https://www.bundesanzeiger.de/ebanzwww/wexsservlet?session.sessionid=cbf41bbbf78a318d22b0374d89db2955&page.navid=detailsearchlisttodetailsearchdetail&fts_search_list.selected=8f8587b2ae95293c&fts_search_list.destHistoryId=84346).

Natürlich sind auch diese Biomarker nicht mit einer hundertprozentigen Trefferquote versehen. Die korrekte Identifikation des HLA-B* 5701 ist nicht trivial und ebenso nicht automatisch fehlerfrei (vgl. Senatore, C. 2015, Sha, J. 2004). Auch wenige getestete Patienten können unter Abacavir noch eine schwere Nebenwirkung erleiden und es gibt durchaus Patienten mit dem Merkmal (ca. 38 %), die Abacavir klinisch gut vertragen (Mallal, S. 2008). Unter der Therapie mit Vemurafenib entwickeln sich extrem resistente Tumore, die nur mit weiteren neuen Onkologika behandelt werden können (Spagnolo, F. 2015; Sha, J. 2004). Zudem sind multiple Ansätze erforderlich, um Diagnostik für Resistenzentwicklung zu etablieren (z. B. Bildgebung und Labor), relativ rasch neue Wirkstoffe zu finden und wiederum individuell entscheiden zu können, zu welcher Untergruppe eines Stratums der Tumor gehört. Da potentielle Non-Responder (die nicht die für Vemurafenib entscheidende Mutation aufweisen) nicht in klinische Studien eingeschlossen werden, wissen wir nicht, ob nicht auch einige andere Patienten mit malignem Melanom von Vemurafenib profitieren können. Für viele neue Wirkstoffe besteht die Frage nach der Validierung und Zuverlässigkeit der Testmethoden im Raum, die teilweise parallel zu dem Arzneimittel als sogenanntes Companion-Diagnostics entwickelt werden (Sha, J. 2004).

Die Selektion der Patienten mit einem bestimmten Merkmal („Enrichement design“) hat zur Folge, dass die Populationen in klinischen Studien mit stratifizierter Therapie meist kleiner werden, was wiederum die Aussagekraft der Studien herabsetzt (Sha, J. 2004). Diese Tendenz ist im Bereich einiger Tumortherapien bereits absehbar. So zeigt eine Analyse von 448 sogenannten pivotal efficacy trials der FDA für 188 neue Wirkstoffe in 206 Indikationen, dass Studien mit neuen Tumortherapeutika seltener randomisiert waren (47,3 % versus 95,2 %) und seltener doppelblind angelegt wurden (27,3 % versus 86,8 %) als in allen anderen ← 57 | 58 Indikationsgebieten. Ebenfalls zu denken geben sollte die Tatsache, dass klinische Endpunkte nur bei 16,4 % dieser Studien evaluiert wurden, die Mehrzahl der Medikamente nur in einer einzigen Studie geprüft wurde und die maximale Patientenzahl in der mit dem neuen Tumormedikament behandelten Gruppe bei 414 Patienten lag (Downing, N.S. 2014).

Von der stratifizierenden zur individualisierten Therapie – Ansätze

Wenn man bedenkt, dass vor etwa 25 Jahren die Bestimmung des menschlichen Genoms, insgesamt 13 Jahre gedauert hat und etwa 3 Milliarden USD gekostet hat, so sind heutige Zustände nahezu paradiesisch: eine GWAS kann innerhalb von wenigen Wochen zum Preis von wenigen 1.000 USD auf neueren Plattformen durchgeführt werden (Wetterstrand, K.A. 2015). Darüber hinaus werden nicht mehr die rein genetischen Aspekte betrachtet, sondern auch die Prozesse in der Transkription des Erbguts, der Umsetzung in Eiweiße (Proteomics) und deren Stoffwechselprodukte (Metabolomics) und berücksichtigt neben klinischen Merkmalen (z. B. Bildgebung, Laborwerte) relevante epidemiologische Faktoren von Lebensstil, Alter, Geschlecht bis hin zu sozialen Interaktionen (vgl. Kaddurah-Daouk, R. 2014, Gadebusch Bondio, M. 2010, Leopoldina 2014). Verständlicherweise steht man hier vor einer weitaus größeren Aufgabe, Materialien und Daten nicht nur zu sammeln, sondern auch entsprechend auszuwerten. Hierzu benötigt man vor allen Dingen eine entsprechende Informationstechnologieplattform, die sog. „Big Data“ sicher speichern. Im universitären Bereich, oft auch in Kooperation mit industriellen Partnern, wurden diverse „Biobanken“ auch in Deutschland mittlerweile etabliert (vgl. Gadebusch Bondio, M. 2010, Leopoldina 2014, S. 30, Krüger-Brand, H. 2012). Zwei wesentliche Aspekte sind hierbei zu berücksichtigen: zunächst das primäre Einverständnis des Patienten für die Sammlung und Speicherung aller dieser Daten, ggfs. auch zu kommerziellen Zwecken, sowie entsprechende Steuerungsgremien und Ethik-Komitees, die nicht nur die Speicherung der Daten überwachen sondern auch bei Fragestellungen, die nun anhand dieser Daten bearbeitet werden sollen, entscheiden müssen, ob dies im Sinne der Patienten ist. In zukunftsgerichteten Ansätzen wird vorgeschlagen, nicht nur seine DNA, sondern auch alle elektronischen Gesundheitsdaten in einer öffentlich zugänglichen Non-Profit-Spenderdatenbank zur Verfügung zu stellen. Somit könnte man sämtliche genetische Daten aber auch lebenslängliche Krankheitsereignisse kontinuierlich dokumentieren und analysieren (vgl. Lu, W.J., 2014). Solche Datenbanken sind wiederum eine Quelle zur Identifikation neuer Biomarker. ← 58 | 59

Personalisierte und stratifizierte Therapie – Arzneimittelentwicklung

Eine stratifizierte bzw. personalisierte Medizin ist, wie aus dem Vorhergesagten zu erkennen ist, besonders bei den Therapien lohnenswert, bei welchen die Wirksamkeit per se durch den Biomarker bestimmt wird, oder Wirksamkeit und Toxizität nahe beieinander liegen, oder die Toxizität stark ausgeprägt ist und Alternativen vorhanden sind. Es wurde bereits dargelegt, dass Studien mit stratifizierter Therapie (bisher überwiegend in der Onkologie) häufig kleinere Kollektive umfassen und weichere Endpunkte, als in anderen Indikationsgebieten. Dieser Umstand wird noch so lange kritisiert werden, wie es noch keinen wissenschaftlichen und regulatorischen Konsens zu neuen Studiendesigns gibt (vgl. Downing, N.S. 2014, Leopoldina 2014). Diese umfassen beispielsweise Zusammenlegung von Phase II- und III-Studien, adaptive Designs und multiple Kontrollgruppen oder auch – bisher eher verpönte – vorzeitige Beendigung bei unzureichender Response. Ebenso sind die Strategien bei Resistenzentwicklung in Studien zu integrieren, da es der klinischen Realität entspricht. Dabei darf jedoch die statistische und klinische Aussagekraft infrage gestellt werden (Leopoldina 2014).

Im Gegensatz zu den Blockbustern mit einem One-Size-fits-all-Ansatz, einer Wirksamkeit bei 20–80 % der Patienten und einem akzeptablem Nebenwirkungsspektrum, ist die stratifizierende Therapie als Niche-Buster zu bezeichnen, der nur eine kleine Population betrifft, dafür aber (hoffentlich) hochwirksam ist. Beim Blockbuster kann der Preis im Bereich moderat bis niedrig liegen, da durch ein großes Marktvolumen entsprechender Umsatz möglich ist, im Gegensatz dazu ist verständlicherweise bei einem kleinen Marktvolumen die Preisvorstellung deutlich höher (vgl. Greiner, W. 2011). Der gesamte Lebenszyklus im Bereich der pharmazeutischen Entwicklung muss in anderen Strukturen aufgestellt, kalkuliert und abgewickelt werden. Auch die Beziehung zu Patienten bzw. Patientengruppen müsste eine andere sein, Patienten müssten quasi fortlaufend in die Weiterentwicklung integriert werden, da bei ihnen eine Resistenzentwicklung messbar wird und wiederum als Ziel für eine neue Entwicklung identifiziert werden sollte. Selbst Herstellung und Marketing-Strategien müssen für stratifizierte Medizin umgedacht werden: Es werden deutlich geringere Mengen eines Wirkstoffs produziert, die Verfügbarkeit und Qualität muss jedoch dringend gewährleistet werden.

Aufgrund der recht hohen Preise für viele Produkte der stratifizierenden Medizin kommt der Nutzenbewertung dieser Substanzen eine besondere Rolle zu. Man muss jedoch im Hinblick auf den Absatzmarkt feststellen, dass hier teilweise attraktive Preise erzielt werden und darauf geachtet werden muss, dass keine ← 59 | 60 falschen Anreize gesetzt werden und es beispielsweise zu keiner sogenannten Orphanisierung kommt (vgl. Windeler, J. 2010).

Stratifizierende Medizin und das Gesundheitswesen

Einige Länder haben personalisierte Medizin mittlerweile in ihr Gesundheitsprogramm aufgenommen, beispielsweise Kanada: Personalisierte und stratifizierende Medizin steht auf der Agenda der Canadian Instituts of Health Research (http://cihr-irsc.gc.ca/e/43627.html;). Im Januar 2015 wurde in den USA „The Precision Medicine Initiative“ gestartet und dabei eben jene Vorstellung umgesetzt, bei der die Kombination biologischer Proben und elektronisch verfügbarer Gesundheitsinformation prospektiv in einer großen Kohorte dokumentiert werden soll (http://www.nih.gov/precisionmedicine/storify.htm). Dies bedeutet, dass personalisierte und stratifizierende Medizin, die Notwendigkeit von „Big Data“, den Bürgern nahe gebracht werden muss und der einzelne Patient noch stärker in die Entscheidung über seine Gesundheit einbezogen werden muss (vgl. Leopoldina 2014, Nuffield Council on Bioethics 2010). Dies verlangt noch mehr Anstrengungen, die Patientenautonomie und Konsumentensouveränität zu stärken. Schlussendlich gehen individualisierte Medizin und die Nutzung neuer Medien Hand in Hand, was wiederum eine Aufgabe für das Gesundheitswesen sein muss, eine Verbesserung der Nutzerkompetenz (Health literacy) voranzutreiben.

Gerade im Bereich der individualisierten Medizin haben sich bereits einige Anbieter im Internet aufgestellt, die die Durchführung genetischer Analysen und die anschließende Information darüber in sehr heterogener Qualität anbieten. Insbesondere die Hilfestellung bei Therapieentscheidungen ist oftmals fragwürdig und direkte Angebote werden nicht nur von Humangenetikern abgelehnt (vgl. Bloss, C.S. 2011, Rutten, F.L.J. 2012). Eines der Modelle ist 23andMe (https://www.23andme.com/health/), ein Unternehmen, das für US-$ 99,- eine komplette Genomanalyse anbietet. Im Sinne einer Gesundheitsberatung wurde dies von der FDA als Medizinprodukt eingeschätzt und Ende 2013 untersagt, eine Genomanalyse ist jedoch nach wie vor möglich, jedoch ohne gesundheitsrelevante Aussagen dazu (Downing, N.S. 2014b). Auch auf deutschen Internetseiten findet man durchaus Empfehlungen zu genetischen Untersuchungen zur Hilfestellung bei personalisierter Medizin, die fehlende Einbettung in ein therapeutisches Setting wurde mehrfach kritisiert. So wird beispielsweise für Frauen, die Tamoxifen als Medikament nach einer Brustkrebsoperation erhalten, die Untersuchung auf ein defektes CYP2D6-Gen empfohlen (http://www.mamazone.de/nc/publikationen/medizinische-informationen/cyp2d6-typ0/?sword_list%5B0%5D=cyp2d6), wobei dies auch nach Ansicht internationaler Experten nicht unumstritten ist ← 60 | 61 (Province, M.S. 2013). Mit immer besser informierten Patientinnen und Patienten muss auch die Ärzteschaft mithalten können. Bei einer Umfrage unter knapp 388.000 Ärzten in den USA (Rücklaufquote 3 %) war fast 98 % der antwortenden Teilnehmern bekannt, dass genetische Einflüsse relevant für die Pharmakotherapie sein könnten, jedoch fühlten sich nur 10.3 % ausreichend darüber informiert. Knapp 30 % hatten in ihrem Studien oder ihrer Ausbildung etwas darüber erfahren (Stanek, E.J. 2012). Auch für Ärzte bedeutet dies zusätzliche Fort- und Weiterbildung auf diesem sehr komplexen Gebiet.

Die Herausforderungen der personalisierten oder stratifizierenden Medizin sind vielfältiger Natur. Wissenschaftler aus verschiedensten Disziplinen, der Systembiologie, Pharmakologie, Genetik aber auch Informatik, Ethik, Ökonomie und Ingenieure, müssen sich auf diesem Gebiet mit ihren unterschiedlichen wissenschaftlichen Ansätzen verständigen und kooperieren. Die Folgeabschätzung dieser Gesundheitstechnologie kann sich nicht auf Deutsche Patienten beschränken, sondern muss die globale Perspektive einnehmen. Eine nicht unwesentliche Rolle spielen regulatorische Behörden und deren Vorgaben, wie rasch, aber auch wie gut geprüft, neue Technologien eingeführt werden können. Alle Stakeholder im Gesundheitswesen, angefangen von den Patienten, aber auch Ärzte, Krankenhäuser, Industrie und Kostenträger sind aufgefordert, sich mit diesem Thema zu befassen. Gemeinsam müssen völlig andere Wege begangen werden, die nicht nur eine andere Verzahnung zwischen Patient und Forschung bedingen, sondern damit auch neue Finanzierungsmodelle erforderlich machen.

Literatur

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1      Schleidgen et al. (vgl. Schleidgen, S. 2013) analysierten 683 Definitionen von personalisierter Medizin und fassten diese wie folgt zusammen: „PM seeks to improve stratification and timing of health care by utilizing biological information and biomarkers on the level of molecular disease pathways, genetics, proteomics as well as metabolomics.“

2      Unter einem Biomarker versteht man eine objektive Messgröße zur Bewertung von normalen biologischen oder pathologische Prozessen, von pharmakologischen Reaktionen auf eine therapeutische Intervention oder auch von Reaktionen auf präventive oder andere Gesundheitsinterventionen. Meist sind es biochemische Marker, die auf verschiedenen Ebenen zwischen Genom und seiner phänotypischen Ausprägung gemessen werden können (vgl. Hüsing, B. 2008).