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Entwicklung und Wandel in der Gesundheitspolitik

20. Bad Orber Gespräche über kontroverse Themen im Gesundheitswesen

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Edited By Eberhard Wille

Dieser Band der Bad Orber Gespräche 2015 enthält die erweiterten Referate eines interdisziplinären Workshops zum Thema „Entwicklung und Wandel in der Gesundheitspolitik". Vertreter des Deutschen Bundestages, des Gemeinsamen Bundesausschusses, des GKV-Spitzenverbandes, der Krankenkassen, der Kassenärztlichen Bundesvereinigung, der pharmazeutischen Industrie und der Wissenschaft erörtern Probleme des Wettbewerbs im Gesundheitswesen, der Versorgung an der Schnittstelle ambulant/stationär, der Innovationsanreize sowie der Nutzenbewertung und Versorgungssteuerung im Arzneimittelbereich.

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Herausforderungen für die AMNOG-Nutzenbewertung durch neue Therapiekonzepte

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Siegfried Throm

Herausforderungen für die AMNOG-Nutzenbewertung durch neue Therapiekonzepte

Insbesondere seit der Entzifferung des menschlichen Genoms Anfang der 2000er Jahre ist eine rasche Zunahme von molekularen Erkenntnissen über Ursachen und Verlauf vieler Erkrankungen zu verzeichnen. Darauf aufbauend wird derzeit eine Fülle von neuen Therapiekonzepten erprobt. Dazu gehören

  • Stammzelltherapie
  • Tissue Engineering
  • RNAi-Produkte
  • Antisense-Moleküle und Oligonukleotide
  • Personalisierte Medizin
  • Gentherapie-Produkte
  • Chimäre T-Zellen
  • Somatische Zelltherapien
  • Therapeutische Impfstoffe.

Einige Vertreter, z. B. aus der Personalisierten Medizin, sind bereits zugelassen und stehen Ärzten und Patienten zur Verfügung. Viele der neuen Therapiekonzepte stellen keine neuen Herausforderungen für die Nutzenbewertung dar, da sie sich noch in einem frühen Entwicklungsstadium befinden oder – als reine Krankenhauspräparate – nicht dem AMNOG-Verfahren unterliegen; bei einigen ist dies aber durchaus der Fall.

Zunächst soll aber auf Probleme eingegangen werden, die bereits seit einiger Zeit offenkundig sind. Diese gibt es insbesondere bei Medikamenten gegen chronische Krankheiten.

Mit der Einführung des AMNOG verfolgte die Politik folgende 3 Ziele:

  1. Den Menschen müssen im Krankheitsfall die besten und wirksamsten Arzneimittel zur Verfügung stehen.
  2. Die Preise und Verordnungen von Arzneimitteln müssen wirtschaftlich und kosteneffizient sein.
  3. Es müssen verlässliche Rahmenbedingungen für Innovationen, die Versorgung der Versicherten und die Sicherung von Arbeitsplätzen geschaffen werden. ← 123 | 124 →

Zieht man eine Bilanz der in den ersten fünf Jahren durchgeführten über 184 Nutzenbewertungen und über 100 abgeschlossenen Erstattungsbetragsverhandlungen bzw. Schiedssprüchen, fällt auf, dass bisher die Hersteller rund 20 Medikamente in Deutschland entweder vom Markt genommen oder auf deren Zulassung verzichtet haben, da sich diese nicht mehr wirtschaftlich vermarkten ließen. Besonders häufig waren Diabetes-Präparate (sieben) betroffen. Hinzu kommen sechs weitere Diabetes-Medikamente, die die Firmen in Erwartung ungünstiger Nutzenbewertungen erst gar nicht in Deutschland in Verkehr gebracht haben. Dies lässt darauf schließen, dass die frühe Nutzenbewertung bei Arzneimitteln gegen chronische Krankheiten zu früh greift, da zu diesem Zeitpunkt die Ergebnisse der geforderten harten Endpunkte aus Langzeitstudien noch nicht vorliegen können.

Präparate gegen Diabetes

Für Metformin, das Mittel erster Wahl für Patienten mit Diabetes Typ 2, konnten erst nach über zehn Jahren in einer Studie mit ursprünglich 5.000 Teilnehmern harte Endpunkte nachgewiesen werden – bei letztendlich 342 Patienten1. Für die weiteren als zweckmäßige Vergleichstherapie eingestuften Sulfonylharnstoffe und Insulin gibt es überhaupt keine Endpunktstudien.

Für einige Gliptine und einen GLP1-Rezeptoragonisten liegen inzwischen die Daten von drei bis sechs Jahre dauernden Sicherheitsstudien mit 5.400 bis 16.500 Teilnehmern vor, wonach diese das kardiovaskuläre Risiko gegenüber Placebo nicht erhöhen2. Bei einem Gliflozin dagegen wurden vor Kurzem die Ergebnisse einer Studie mit über 7.000 Teilnehmern veröffentlicht, wonach sich bei einer durchschnittlichen Beobachtungsdauer von 3,1 Jahren eine signifikante Senkung kardiovaskulärer Risiken ergab3. Für eine Ende 2010 gestartete Vergleichsstudie eines Gliptins mit einem Sulfonylharnstoff (6.000 Teilnehmer) werden die Ergebnisse 2018 erwartet4. Damit lägen auch erstmals Langzeit-Ergebnisse für einen Sulfonylharnstoff vor. Eine 2013 begonnene US-Studie mit 5.000 mit Metformin behandelten Patienten wird bis 2020 die Zusatzmedikation mit einem Sulfonylharnstoff, einem Gliptin, einem GLP1-Rezeptoragonisten oder Insulin in Bezug auf harte Endpunkte untersuchen5. ← 124 | 125 →

Daraus ergeben sich folgende Fragen bzw. Lösungsmöglichkeiten

  • Sind Sulfonylharnstoffe wirklich eine „zweckmäßige Vergleichstherapie“?
  • Ist eine Wartezeit von 1 Jahr bei signifikanten neuen Erkenntnissen zur Wirksamkeit im Sinne der Patienten?
  • Akzeptanz von Registerdaten?
  • Verträge mit einzelnen Kassen?
  • Risk Sharing Verträge?

Präparate gegen Epilepsie

Bei der Bewertung von zwei Epilepsie-Präparaten gab es Differenzen darüber, wann Patienten als „austherapiert“ einzustufen sind. IQWiG/G-BA bemängelten, dass während der Studiendauer für Patienten, die trotz ihrer aktuellen Basistherapie weiterhin epileptische Anfälle erlitten, keine Möglichkeit zur Anpassung oder Veränderung ihrer antiepileptischen Therapie bestand. Die Hersteller verwiesen dagegen darauf, dass sie für den Vergleich nur solche Patienten ausgewählt hatten, deren Epilepsie-Diagnose mehr als fünf Jahre zurücklag. Nach so langer Krankheitsdauer müsse man davon ausgehen können, dass alle bisherigen Therapiemöglichkeiten ausgeschöpft seien.

Als Lösungsmöglichkeit bietet sich an, die entsprechende Fachgesellschaft einzubeziehen, um abzuklären, wann ein Patient als austherapiert einzustufen ist.

Neue Alzheimer-Präparate

Die Alzheimer-Krankheit ist ein großes und weiter zunehmendes medizinisches, aber auch gesundheitsökonomisches Problem. Nach über 100 erfolglosen klinischen Studien wird jetzt der Einsatz neuer Wirkstoffe im frühen Stadium, d.h. viele Jahre vor der Ausbildung einer mittelschweren oder schweren Alzheimer-Erkrankung geprüft. Sollten diese positive Ergebnisse zeigen und zu einer Zulassung führen, sind folgende Probleme im Nutzenbewertungsverfahren zu erwarten:

  • keine Berücksichtigung von mittelfristigen Effekten
  • keine Berücksichtigung von Einsparungen bei Krankenhauseinweisungen und Pflegekosten

Lösungsmöglichkeiten bestehen in einer Erweiterung der bisher sehr eng gefassten Perspektiven und in der Akzeptanz der Evidenz aus Studien mit genetisch bedingter rasch progredienter Alzheimer-Erkrankung. ← 125 | 126 →

Neue Lipidsenker: PCKS9-Inhibitoren

Etwa ein Drittel der Patienten mit zu hohem Cholesterolspiegel können mit den bisher verfügbaren Therapien wegen Unverträglichkeit oder Kontraindikation überhaupt nicht oder wegen nicht ausreichender Wirksamkeit nicht adäquat eingestellt werden. Hinzu kommen Patienten mit sehr hohen Cholesterolspiegeln aufgrund einer ererbten familiären Stoffwechselstörung. 2015 erfolgten erste Zulassungen für so genannte PCKS9-Inhibitoren; diese hemmen ein Enzym, das die Rezeptoren ausschaltet, die zu einer Senkung der Blutfettwerte beitragen. Dieses Wirkprinzip beruht auf der durch Studien abgesicherten Beobachtung, dass Menschen mit niedrigen Cholesterolwerten aufgrund von Mutationen („loss of function“) im Gen für das Enzym PCKS9 ein signifikant geringeres Risiko für die Entwicklung von Herz-Kreislauf-Krankheiten haben6. Die Zulassungen beruhen auf der signifikanten Senkung erhöhter Cholesterolspiegel. Studienergebnisse zu harten Endpunkten mit rund 18.000 bzw. mit über 27.000 Teilnehmern sind nach 5jähriger Laufzeit Ende 2017 bzw. Anfang 2018 zu erwarten. Für die homozygote familiäre Hypercholesterolämie hat die europäische Zulassungsbehörde (EMA) bestätigt, dass eine Endpunktstudie wegen deren Seltenheit nicht möglich ist7.

Als Lösungsmöglichkeit sollte bei der Nutzenbewertung die Loss-of-Function-Evidenz zumindest als Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen gewertet werden, bis die Ergebnisse der Outcome-Studie vorliegen.

Gentherapie-Produkte

Auch bei Gentherapie-Produkten greift der übliche Zeithorizont Einbeziehung von Effekten von einem Jahr im AMNOG zu kurz. Solche Therapien werden einmalig verabreicht und sind viele Jahre, eventuell sogar lebenslang wirksam.

Aufgrund dieser Langzeitwirksamkeit und im Hinblick auf deren zunächst sicher hoch erscheinenden Kosten wären neue Modelle für die Erstattung zu überlegen, z. B. jährliche Ratenzahlungen oder Risk-Sharing-Verträge mit Beendigung der Zahlungen, wenn die Wirksamkeit nicht mehr gegeben ist.

Arzneimittel für Kinder

Pädiatrische Entwicklungspläne (PIP) sind für ein Arzneimittel obligatorisch, es sei denn ← 126 | 127 →

  • die Krankheit kommt bei Minderjährigen nicht vor
  • Studien sind mit einer Altersgruppe nicht möglich
  • das Arzneimittel ist vermutlich nicht sicher für eine Altersgruppe, oder
  • das Arzneimittel bietet für Minderjährige gegenüber bereits zugelassenen Präparaten keinen signifikanten medizinischen Nutzen. („significant therapeutic benefit)8.

Das jeweilige Studienprogramm muss mit dem Kinderarzneimittel-Ausschuss (PDCO) und der europäischen Zulassungsbehörde EMA abgestimmt werden; jede Änderung muss beantragt und genehmigt werden. Aus ethischen Gründen sind Kinderstudien auf das unbedingt nötige Maß zu beschränken. Daher sind in einigen Fällen Extrapolationen bzw. Modellierungen vorgesehen.

Hier sollte eine abweichende zweckmäßige Vergleichstherapie möglich/erlaubt sein und Extrapolation muss akzeptiert werden.

Adaptive Pathway-Konzept

Das Adaptive Pathway-Konzept der EMA9 beinhaltet die Option, dass der Hersteller für ein neues Medikament zunächst Studien mit solchen Patientengruppen durchführt, für die der höchste medizinische Bedarf besteht, und nach deren erfolgreichem Abschluss für diese Patientengruppen eine Zulassung beantragt. Nach Erteilung dieser ersten Zulassung wird später auf Basis weiterer Studien die Zulassungserweiterung auf größere Patientengruppen angestrebt. Dieses Vorgehen erfolgt innerhalb des bestehenden EU-Gesetzesrahmens für Arzneimittel. Hierbei werden existierende Instrumente wie wissenschaftliche Beratung (Scientific Advice), paralleler HTA/EMA Scientific Advice und Zulassung mit Auflagen (conditional approval) systematischer genutzt unter Einbeziehung von Antragstellern, Regulatoren, Bewertungsagenturen (HTA), Kostenträgern, Ärzten und Patienten. Dies ist ohne Mitwirkung von HTA-Agenturen und Kostenträgern nicht zu realisieren und wird derzeit in einem Innovative Medicines Initiative-Projekt verfolgt. Dabei sind gemeinsame Vereinbarungen von Anforderungen, Entwicklungsschritten und stufenweiser Einführung sowie Aufklärung und Training vorgesehen, um dieses Konzept in der Praxis zunächst in einem Pilotprojekt zu erproben.

Herausforderungen für dieses Konzept sind die Formulierung/ Festlegung von Kriterien für „substantieller Fortschritt“ für Patienten in Bereichen mit hohem ← 127 | 128 → medizinischen Bedarf ebenso wie das Risikomanagement. Die Interessen von Patienten, Ärzten und Kostenträgern müssen in Einklang gebracht werden, wobei in der Einführungsperiode eine Verschreibung nur innerhalb eines strikten Rahmens möglich sein soll. Weitere zu klärende Fragen sind:

  • Welche Reihenfolge der Indikationen?
  • Welche konfirmatorischen Daten – was wird gesammelt? Wie lange?
  • Erstattung? Risk sharing-Ansätze für den Fall, dass sich der erwartete Nutzen nicht bestätigen lassen sollte?
  • Unterlagenschutz/Patentlaufzeit – Auswirkungen auf den Return on Investment?

Das Konzept „Adaptive Pathways“ sollte daher keine besonderen Herausforderungen darstellen, da es sich lediglich bereits vorhandener und bisher schon genutzter Instrumente bedient.

Letztlich ist es im Interesse der Patienten, bei hohem medizinischen Bedarf frühzeitig Zugang zu neuen Therapiemöglichkeiten zu haben, statt auf Off-Label/Compassionate Use oder gar auf ungeprüfte Heilsversprechen im Internet Rückgriff nehmen zu müssen.

Literaturverzeichnis

Adaptive Pathway Konzept der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/regulation/general/general_content_000601.jsp&mid=WC0b01ac05807d58ce.

Benn M, Nordestgaard BG, Grande P, Schnohr P, Tybjaerg-Hansen A. PCSK9 R46L, low-density lipoprotein cholesterol levels, and risk of ischemic heart disease. 3 independent studies and meta-analyses. J Am Coll Cardiol. 2010:55:2833–2842.

CAROLINA-Studie auf Clinicaltrials: Cardiovascular Outcome Study of Linagliptin Versus Glimepiride in Patients With Type 2 Diabetes https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01243424.

EPAR für Evolocumab (Repatha), S. 21 http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Public_assessment_report/human/003766/WC500191400.pdf.

European Society of Cardiology (31.08.2015): ELIXA Trial Shows CV Safety of Lixisenatide; http://www.escardio.org/The-ESC/Press-Office/Press-releases/Last-5-years/elixa-trial-shows-cv-safety-of-lixisenatide.

Glycemia Reduction Approaches in Diabetes: A Comparative Effectiveness Study https://portal.bsc.gwu.edu/web/grade (GRADE-Studie). ← 128 | 129 →

Green JB, Bethel A, Armstrong PW, et al. (2015): Effect of sitagliptin on cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2015. DOI: 10.1056/NEJMoa1501352; (TECOS-Studie).

Regulation (EC) No 1901/2006 of the European Parliament and of the Council of 12 December 2006 on medicinal products for paediatric use http://ec.europa.eu/health/files/eudralex/vol-1/reg_2006_1901/reg_2006_1901_en.pdf.

Scirica BM, Bhatt DL, Braunwald E, et al; for the SAVOR-TIMI 53 Steering Committee and Investigators. Saxagliptin and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med. 2013; 369(14):1317–1326. (SAVOR TIMI-Studie).

UK Prospective Diabetes Study: https://www.dtu.ox.ac.uk/ukpds/.

White WB, Cannon CP, Heller SR et al. (2013): Alogliptin after Acute Coronary Syndrome in Patients with Type 2 Diabetes, N Engl J Med 2013; 369:1327–1335, October 3, 2013 DOI: 10.1056/NEJMoa1305889 (EXAMINE-Studie).

Zinman B, Wanner C, Lachin JM et al.: Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes, N Engl J Med 2015; 373:2117–2128 (EMPA REG-Studie). ← 129 | 130 →


1 vgl. UKPDS.

2 vgl. Green – TECOS-Studie; Scirica – SAVOR TIMI-Studie; White – EXAMINE-Studie; ELIXA-Studie.

3 vgl. Zinman – EMPA REG.

4 vgl. CAROLINA-Studie.

5 vgl. GRADE-Studie.

6 vgl. Benn.

7 vgl. EPAR für Evolocumab.

8 vgl. Regulation (EC) No 1901/2006.

9 vgl. Adaptive Pathway Konzept.