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Genetisches Screening, Thalassämie und Ethik

Eine Interviewstudie mit Betroffenen auf Zypern

von Charitini Hadjiafxenti (Autor:in) Gerald Neitzke (Autor:in)
Andere 170 Seiten

Zusammenfassung

Dieses Buch ist ein Beitrag zur ethischen Bewertung von Carrier-Screening. Zypern führte 1983 als weltweit erstes Land einen verpflichtenden Gentest ein: Vor Eheschließung müssen beide Partner untersuchen lassen, ob sie Träger eines Gens ("Carrier") für Thalassämie sind, eine autosomal rezessiv vererbte Bluterkrankung. Dadurch sollen die durch die Geburt von Kindern mit Thalassämie entstehenden Kosten gesenkt und entstehendes Leid für Familien vermieden werden. Interviews mit betroffenen Paaren auf Zypern über deren Erfahrungen mit dem Thalassämie-Programm geben Aufschlüsse über die Folgen des Gentests für Partnerschaft und Reproduktion. Die Autoren hinterfragen die Aufklärung und Information über das Testergebnis und untersuchen, ob es aufgrund des Tests zu Diskriminierung und anderen negativen Konsequenzen kommt.

Inhaltsverzeichnis

  • Cover
  • Titel
  • Copyright
  • Autorenangaben
  • Über das Buch
  • Zitierfähigkeit des eBooks
  • Inhaltsverzeichnis
  • 1 Einleitung
  • 1.1 Thalassämie
  • 1.2 Genetik und Carrier-Screening
  • 1.3 Die Geschichte der Thalassämie und das „Thalassämie- Programm“ auf Zypern
  • 2 Methoden und Studiendesign
  • 2.1 Qualitative Analyse
  • 2.2 Leitfadeninterview
  • 2.3 Durchführung der Studie
  • 2.4 Auswertung der Interviews
  • 2.5 Transkriptionsregeln
  • 3 Ergebnisse
  • 3.1 Information und Aufklärung
  • 3.1.1 Gruppe A: Zufriedenheit mit der Beratung
  • 3.1.2 Gruppe B: Unzufriedenheit mit der Aufklärung
  • 3.1.3 Bewertung und Reflexion
  • 3.2 Auswirkungen, Reaktionen und Verhalten in den Familien der Partner
  • 3.2.1 Gruppe A: Keine Belastung für die Familie
  • 3.2.2 Gruppe B: Besorgte Reaktionen in der Familie
  • 3.2.3 Gruppe C: Offen ablehnendes Verhalten der Familie
  • 3.2.4 Bewertung und Reflexion
  • 3.3 Entscheidungsfreiheit
  • 3.3.1 Grad 0: Vollständige Freiheit
  • 3.3.2 Grad 1: Indirekte Beeinflussung der Einstellungen und Gedanken
  • 3.3.3 Grad 2: Direkte Beeinflussung der Entscheidungen
  • 3.3.4 Bewertung und Reflexion
  • 3.4 Einfluss auf die Partnerschaft
  • 3.4.1 Gruppe A: Keine Beeinträchtigung der Partnerschaft
  • 3.4.2 Gruppe B: Direkte Belastung der Partnerschaft
  • 3.4.3 Gruppe C: Andere Belastungen
  • 3.4.4 Bewertung und Reflexion
  • 3.5 Reproduktion
  • 3.5.1 Einstellungen zur Reproduktion vor Eintritt einer Schwangerschaft
  • 3.5.1.1 Gruppe A: Die Reproduktionsentscheidungen wurden nicht beeinflusst
  • 3.5.1.2 Gruppe B: Die Reproduktion wird als Problem wahrgenommen und in Reproduktionsprozesse wird eingegriffen
  • 3.5.1.3 Gruppe C: Der Kinderwunsch wurde beeinflusst
  • 3.5.1.4 Bewertung und Reflexion
  • 3.5.2 Schwangerschaftsverlauf
  • 3.5.3 Motive und Gründe für die Entscheidungen im Verlauf der Schwangerschaften
  • 3.5.3.1 Gruppe A: Gesunde Kinder
  • 3.5.3.2 Gruppe B: Gesunde Kinder und Schwangerschaftsabbrüche
  • 3.5.3.3 Gruppe C: Geburt kranker Kinder
  • 3.5.3.4 Bewertung und Reflexion
  • 3.6 Diskriminierung
  • 3.6.1 Gruppe A: Keine Diskriminierung
  • 3.6.2 Gruppe B: Diskriminierung gegen Thalassämiker
  • 3.6.3 Gruppe C: Diskriminierung gegen Carrier
  • 3.6.4 Gruppe D: Diskriminierung von Eltern kranker Kindern
  • 3.6.5 Bewertung und Reflexion
  • 4 Diskussion
  • 4.1 Aufklärung
  • 4.1.1 Welche Mängel liegen bei der Aufklärung im Rahmen des Gesundheitsprogramms auf Zypern vor?
  • 4.1.2 Welche Vorteile bietet die genetische Aufklärung auf Zypern im Vergleich zu Programmen anderer Länder?
  • 4.2 Einfluss der Familie auf die Partnerschaft
  • 4.3 Entscheidungsfreiheit bei der Durchführung der Tests
  • 4.3.1 Freiheiten trotz Pflichtuntersuchung
  • 4.3.2 Welche Einwohner Zyperns werden durch das Programm in ihrer Freiheit beeinflusst?
  • 4.4 Gründe zur Durchsetzung der Pflichtuntersuchung auf Zypern
  • 4.5 Der Zeitpunkt der Untersuchung
  • 4.6 Der Einfluss der Orthodoxen Kirche in der Gesellschaft
  • 4.7 Kann der genetische Status eine Partnerschaft beeinflussen?
  • 4.8 Reproduktion
  • 4.8.1 Einstellungen von Zyprioten zur Pränataldiagnostik
  • 4.8.2 Reproduktionsentscheidungen: Verzicht auf Kinder, Schwangerschaftsabbrüche oder Akzeptanz kranker Kinder
  • 4.9 Diskriminierung
  • 4.9.1 Welche Betroffenen fühlen sich nicht diskriminiert?
  • 4.9.2 Werden Carrier auf Zypern diskriminiert?
  • 4.9.3 Genetisierung
  • 4.9.4 Kranke Kinder: Verantwortung und Schuld
  • 4.9.5 Werden Thalassämiker aufgrund des Programms zur Bekämpfung der Thalassämie stärker diskriminiert?
  • 4.10 Bewertung des Carrier-Screenings durch die Studienteilnehmer
  • 5 Zusammenfassung
  • 6 Literaturverzeichnis
  • 7 Anhang
  • 7.1 Tabellenverzeichnis
  • 7.2 Abkürzungsverzeichnis
  • 7.3 Leitfaden-Interview Gruppe 1: Carrier (heterozygot)
  • 7.4 Leitfaden-Interview Gruppe 2: Thalassämiker (homozygot)
  • 7.5 Text für Zeitungsanzeige (deutsche Übersetzung)
  • 7.6 Probandeninformation und Einwilligungserklärung (deutsche Übersetzung)
  • Reihenübersicht

1   Einleitung

Ziel der hier vorgelegten Studie ist es, die Lebens- und Sozialsituation von heterozygoten Anlageträgern für die autosomal-rezessiv vererbte Krankheit Thalassämie auf Zypern zu beschreiben und eine Analyse der Reproduktionsentscheidungen innerhalb dieser Gruppe vorzunehmen. Zypern bietet eine weltweit einzigartige Situation, da es seit 1983 ein obligatorisches Heterozygoten-Screening für Paare vor der Eheschließung gibt. Es soll untersucht werden, 1) welchen Einfluss die genetische Pflichtuntersuchung auf deren Lebensqualität hat, 2) inwieweit sich die Zyprioten in ihrer Autonomie beschränkt fühlen, und 3) wie das „Programm zur Bekämpfung der Thalassämie“ von Betroffenen wahrgenommen und bewertet wird. Die Studie ermöglicht dadurch exemplarische Einsichten in ein für die Zukunft der Humangenetik bedeutsames Feld: die ethische Bewertung von verpflichtenden Gentests. Die Vor- und Nachteile solcher Tests werden aus Sicht der Betroffenen dargestellt. Einleitend werden deshalb die Erkrankung Thalassämie und deren genetische Grundlagen sowie die Geschichte der Thalassämie und das „Programm zur Bekämpfung der Thalassämie“ auf Zypern beschrieben.

1.1    Thalassämie

Die genetisch bedingten Thalassämie-Erkrankungen machen einen Großteil der Hämoglobinopathien aus, die zu den häufigsten monogenen Erbkrankheiten in der Welt gehören. Hämoglobin bezeichnet den roten Blutfarbstoff in Erythrozyten. Die verschiedenen Thalassämie-Mutationen verursachen über einen Synthesedefekt der Globinketten eine gestörte Hämoglobinbildung, so dass als ein Leitsymptom eine Anämie (Blutarmut) vorliegt. Abhängig von der betroffenen Globinkette wird unterschieden zwischen α-, δβ-, δ-, γ- und β-Thalassämie. In Europa und in der vorliegenden Studie ist vor allem die β-Thalassämie von Bedeutung [AWMF 2010a, Kohne 2011]. Sie tritt besonders in den Ländern des östlichen Mittelmeerraumes wie Griechenland, Zypern, Israel, Libanon und Syrien sowie in Italien und den arabischen Emiraten auf. Seltener kommt sie auch in anderen Ländern wie Portugal, Spanien, Indien, Tunesien, Dänemark und der Türkei vor, allerdings mit unterschiedlicher Häufigkeit [Davies und Mayne 2000, Hadjimi ← 9 | 10 nas 2004]. Weltweit werden jährlich ca. 200.000 Kinder mit Thalassämie geboren [Cao 2002]. Durch die Zunahme von Migration werden sich genetisch bedingte Hämoglobinopathien in Europa weiter ausbreiten. Es gibt Hinweise, dass zahlreiche mitteleuropäische Länder auf die damit verbundenen gesundheitlichen Herausforderungen nicht angemessen vorbereitet sind [Aguilar Martinez et al. 2014].

Anämie (Blutarmut) wird als verminderte Hämoglobinkonzentration bzw. Erythrozytenzahl im Blut definiert. Bei der Diagnose der Anämie wird der Hämoglobingehalt im Blut bestimmt. Für die weitere Differenzierung ist die Unterteilung nach dem Hämoglobingehalt der Erythrozyten in normochrom (MCH = 26-32 pg; MCH: mean corpuscular haemoglobin = Hämoglobingehalt des einzelnen Erythrozyten), hyperchrom oder hypochrom sowie nach ihrer Größe in normozytär (MCV = 77-91 fl; MCV: mean corpuscular volume = mittleres Volumen des einzelnen Erythrozyten), makrozytär und mikrozytär entscheidend [Oehler und Krause 2002, Old 2003]. Bei der Thalassämie deuten eine mikrozytäre, hypochrome Form der Erythrozyten und das klinische Bild eine Behandlungsbedürftigkeit an.

Die Mutationen für die β-Thalassämie liegen auf dem Chromosom 11, die Mutationen für die α-Thalassämie auf dem Chromosom 16 [Hadjiminas 2004, Vallance und Ford 2003]. Nach Art der Mutation, Menge der vorhandenen Globinketten und der Klinik werden Minor-, Intermedia- und Major-Thalassämie unterschieden. In den Risikogebieten sind ca. 4,5 % der Menschen Carrier (heterozygote Anlageträger) für eine Thalassämie-Mutation. Für die β-Thalassämie sind ca. 200 Mutationen bekannt [Vallance und Ford 2003], acht davon kommen in Griechenland vor [Traeger-Synodinos et al. 1998].

Bei der autosomal-rezessiven Thalassämie erkranken die Betroffenen, wenn sie zwei Allele mit der gleichen Mutation haben, also dafür homozygot sind, oder wenn sie gemischt-heterozygot sind, also zwei verschiedene Thalassämie-Mutationen tragen. Heterozygote Anlageträger oder „Carrier“ mit je einem pathologischen und einem gesunden Gen zeigen keine oder nur eine sehr geringe Symptomatik (leichte Anämie), benötigen daher selten eine Therapie. Wenn beide Partner heterozygot sind, besteht ein Risiko von 25 %, ein krankes Kind zu bekommen und von 50 %, dass das Kind ebenfalls Carrier ist. Mit einer 25%igen Wahrscheinlichkeit hat das Kind zwei gesunde Allele. Wenn ein Carrier mit einem Erkrankten ein Kind zeugt, ist ← 10 | 11 → es mit einer Wahrscheinlichkeit von je 50 %, homozygot erkrankt oder heterozygot, also Carrier [Schroeder-Kurth 2000, Cao 2002].

Es wird angenommen, dass die Häufigkeit der β-Thalassämie-Mutationen in der Bevölkerung durch das Auftreten von Malaria begünstigt wurde [Cowan 2009, Hadjiminas 2004, Modell und Berdoukas 1984]. Malaria war auf der Insel Zypern lange Zeit weit verbreitet und konnte erst in der ersten Hälfte des 20. Jahrhunderts eingedämmt werden. Heterozygote Anlageträger1 der β-Thalassämie sind gegen Malaria resistent und haben daher durch ihren genetischen Status einen Überlebensvorteil [Hadjiminas 2004].

Für die Diagnostik werden heute auf Zypern zwei Methoden zur Identifikation des pathologischen Hämoglobins im Blut und somit des Carrier-Status angewandt. Mittels „High Pressure Liquid Chromatography“ (Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie) oder „Isoelectric Focussing“ (Isoelektrische Fokussierung) wird festgestellt, ob die untersuchte Person Carrier ist. Technisch betrachtet wird die genetische Information also indirekt durch Proteinbestimmung aus dem Blut ermittelt. In der folgenden Arbeit wird aber von genetischen Untersuchungen gesprochen, obwohl die Analyse nur in Ausnahmefällen tatsächlich auf der Ebene der Erbinformation (Desoxyribonukleinsäure, DNA) erfolgt.

Paaren mit einem erhöhten Thalassämie-Risiko wird im Falle einer Schwangerschaft eine Pränataldiagnostik (PND) empfohlen. Mit einer Chorionzottenbiopsie können ab der achten Schwangerschaftswoche Trophoblasten vom Chorion frondosum der Plazenta für eine molekulargenetische Untersuchung der DNA entnommen werden. Mittels ARMS (Amplification Refractory Mutation System) kann festgestellt werden, ob die Thalassämie auslösenden Mutationen von den Eltern an das ungeborene Kind vererbt wurden. Alternativ kann eine Vererbung über die Methode der RFLP (Restriction Fragment Length Polymorphism) indirekt bestimmt werden. Durch die Anwendung beider Methoden wurde die Fehlerquote bei der PND deutlich reduziert. Laut Hadjiminas [2004] sind seit 1991 nur zwei Fehldiagnosen aufgetreten. Zudem liefere diese Methodik bei der PND auf Zypern nach Kleanthous et al. [2001] nicht nur für β-, sondern auch für α-Thalassämie valide Ergebnisse. ← 11 | 12

Die Chorionzottenbiopsie kann schon in einem frühen Schwangerschaftsstadium durchgeführt werden. Dadurch kann die psychische Belastung im Fall eines gewünschten Schwangerschaftsabbruches reduziert werden, da die Schwangerschaft zum Zeitpunkt des Abbruchs noch nicht so weit fortgeschritten ist wie bei anderen Methoden [Schmidtke 2002]. Es gibt ein 0,1%iges Fehldiagnoserisiko und eine ca. 1%ige Gefahr, dass der Fötus dabei verletzt wird bzw. eine Fehlgeburt ausgelöst wird. Die Ergebnisse der Untersuchung sind in wenigen Tagen verfügbar [Metcalfe et al. 2007, Schmidtke 1997, Witters und Fryns 2002, Schwärzler 2003].

Ein Paar, das sich gegen einen Schwangerschaftsabbruch und für ein krankes Kind entscheidet, muss mit der Therapie des Neugeborenen möglichst umgehend beginnen, weil die Erkrankung klinische Symptome hervorruft, die unbehandelt zum Tod in der frühen Kindheit führen. Blässe, Ikterus und Hepatosplenomegalie (Vergrößerung von Leber und Milz) sowie Kardiomyopathien (Herzmuskelleiden) und endokrinologische Unterfunktion sind die wichtigsten Symptome. Ohne bzw. bei unzureichender Behandlung treten wiederholte Infektionen, Wachstumsverzögerungen und Knochenverformungen auf. Charakteristisch ist eine Facies thalassaemica, die sich in einer hohen Stirn, Verbreitung der Diploe (Substantia spongiosa des Schädels) sowie einer Prominenz des Jochbeins und des Oberkiefers äußert [AWMF 2010a, de Sanctis et al. 2006].

Die einzige kurative Therapiemöglichkeit stellt derzeit die Stammzellentransplantation dar. Notwendig dafür ist ein HLA-identischer Spender, häufig ein Geschwisterkind des Betroffenen. Die Wahrscheinlichkeit, dass Geschwister HLA-identisch sind, beträgt 25 %. Deshalb steht die Möglichkeit einer Stammzelltransplantation nur ca. 30 % der Patienten in der Realität zur Verfügung. Der erste derartige Eingriff wurde im Jahr 1982 durchgeführt, bis heute sind über 2.000 Fälle dokumentiert. Die Überlebenswahrscheinlichkeit nach dem Eingriff liegt bei ca. 70 %. Die Misserfolgsrate eines Eingriffs, bei dem der Spender nicht absolut identische HLA-Merkmale aufweist, ist mit über 50 % sehr hoch. Die Transplantation muss in den ersten Lebensjahren stattfinden, um Folgen der Erkrankung wie Wachstumsstörungen und andere Komplikationen zu vermeiden [Hashmi et al. 2004, Gaziev und Lucarelli 2005].

Biographische Angaben

Charitini Hadjiafxenti (Autor:in) Gerald Neitzke (Autor:in)

Charitini Hadjiafxenti hat das Studium der Zahnmedizin an der Medizinischen Hochschule Hannover abgeschlossen und ist als Zahnärztin tätig. Gerald Neitzke ist kommissarischer Leiter des Instituts für Geschichte, Ethik und Philosophie der Medizin an der Medizinischen Hochschule Hannover.

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Titel: Genetisches Screening, Thalassämie und Ethik